Edificato dalla famiglia feudataria dei Principi de Luna d’Aragona, di origine iberica, il palazzo risale al XIV secolo. Venne in potere della famiglia Lupis – proveniente da Giovinazzo in Puglia e originata dai Marchesi di Soragna – nel XVII secolo, per una serie di intricate alleanze ereditarie matrimoniali con le famiglie de Luna, Amato, Infusini e Manso, tutte estintesi nei marchesi Lupis.

Tra gli elementi artistici di rilievo emergono il portale monumentale secentesco, opera della scuola scultorea di Serra San Bruno, l’antica biblioteca che raccoglie oltre 7.000 volumi, in buona parte edizioni antiche o rare, l’archivio familiare con documenti originali risalenti al XV secolo ed alcune collezioni d’arte (busti e ritratti).

Palazzo Lupis sorge sul sito della preesistente chiesetta di S. Antonio, di cui esiste l’antica cripta nel cortile interno, cripta che fu poi “fossa” del carcere baronale dei feudatari. Nel cortile si notano i busti del Barone Capitano Giovanni Lupis von Rammer, inventore del siluro e dello storico e numismatico, marchese Domenico Lupis Crisafi. Le grandi vetrate a piombo riportano lo stemma della casata: “d’azzurro, ai due lupi d’oro controrampanti, linguati di rosso, che reggono un cuore dello stesso”.

Il Palazzo sorge nella piazza intestata al Marchese Domenico Lupis Crisafi, nel quartiere “Piazza” del Centro Storico, e gode di una notevole posizione ambientale e panoramica.
Appartiene oggi alla fondazione istituita dai discendenti, i Marchesi don Marco e donna Silvia Lupis Macedonio Palermo dei Principi di Santa Margherita.